Hallado el primer candidato a fármaco dirigido contra un “riboswitch”, una estrategia antibacteriana radicalmente nueva.
La historia recuerda en muchos sentidos la edad de oro de los antibióticos, en las décadas de los cuarenta y cincuenta, cuando Selman Waksman y los científicos de Merck descubrieron y desarrollaron la estreptomicina y otra veintena de esos fármacos fundamentales para la medicina moderna. Inspirados por aquella gesta, y motivados por la necesidad cada vez más acuciante de antibióticos que superen las resistencias bacterianas, los investigadores de Merck han dado ahora con el primer miembro de lo que promete ser una generación radicalmente nueva de fármacos antibacterianos. La clave está en unas estructuras genéticas casi mágicas: los reboswitches.
El fundamento de toda genética es la complementariedad entre las letras del ADN (bases, en la jerga): se aparean A con T, C con G. En la doble hélice (o hebras), cada una puede reconstruir a la otra, y de ahí que el ser vivo pueda sacar copias de sí mismos.
Cuando se activan, los genes no se leen directamente. Primero, una de las dos hebras se copia en una molécula de ARN, similar al ADN, pero con una sola hebra. Y después ese ARN se traduce en otro tipo de secuencia, el rosario de aminoácidos que constituye una proteína. La estreptomicina de Waksman interfiere con ese sistema de traducción, aprovechando que es bastante diferente en las bacterias y nuestras células (y por tanto afecta a las primeras y no a las segundas).
Pero el ARN no solo traduce a proteínas: como solo tiene una hebra, se puede aparear consigo mismo cuando dos de sus tramos son complementarios. Por ejemplo, si un tramo dice gcgcgcg y otro dice cgcgcgc, los dos tramos se aparean en una mini – doble hélice, formando estructuras 3D con todo tipo de formas específicas. Una de las más importantes para las bacterias son los riboswitches, o interruptores de ARN, capaces de reconocer moléculas esenciales (vitaminas, metabolitos, coenzimas) y regular la traducción del ARN a proteínas. Ahí es donde se dirigen los nuevos antibióticos.
Ohn Howe y sus colegas de los laboratorios de investigación de Merck en Keilworth, Nueva Jersey, y West Point y North Wales, en Pensilvania, presentan en el artículo principal de Nature el primer fármaco candidato que se dirige contra un roboswitch, en contreto el riboswitch que reconoce a la riboflavina, o vitamina B2, en una molecula esencial para la lógica metabolica de las bacterias. Este riboswitch, que está presente en muchos ARN esenciales, activa su traducción cuando reconoce a la vitamina B2.
El nuevo candidato a fármaco, que se llama ribocil, compite eficazmente con la vitamina B2 por la unión al riboswitch, pero bloquea la traducción en lugar de activarla. Eso destruye a la bacteria. El ribocil es, por tanto, el primer miembro de una nueva generación de antibióticos, contra la que las bacterias actuales carecen de resistencia.
Los investigadores han hallado el ribocil por un método convencional de rastreo (screening), en el que han probado una biblioteca de 57.000 pequeñas moléculas sintéticas. Lo que hace especial su screening es el método de selección, que está dirigido específicamente a las moléculas que bloquean la síntesis de vitamina B2.
La mala noticia es que, cuando las baterías en cultivo se exponen de forma prolongada al ribocil (en concentraciones subletales), acaban generando resistencia al fármaco. Como decía el matemático del caos interpretado por Jeff Goldblum en Paque Jurasico, “La vida siempre encuentra su camino “. La carrera sigue en marcha.
